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关于中药注射剂的质量和安全性的探讨

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作者:代写论文  来源:星论文网  发布时间:2012-07-31 12:27:00

  摘 要 中药注射剂在我国临床上应用广泛。但是,随着近年来有关中药注射剂的不良反应报告日益增多,由其引发的安全性问题也受到了社会各界的广泛关注。本文通过分析中药注射剂的特点和发展现状,以期为提高中药注射剂的安全性提供可以借鉴的参考。
  关键词 中药注射剂 安全性 不良反应
  中图分类号:R286; R288 文献标识码:C 文章编号:1006-1533(2012)13-0024-03
  中药注射剂在《中国药典》中的定义是“药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂”。中药注射剂可以说是我国独创的新剂型,它的出现改变了中药的传统给药方式,并在心血管疾病、抗肿瘤和抗感染治疗方面取得了较好的疗效[1]。近年来,随着中药注射剂的发展及在临床上得到越来越广泛的应用,其相关不良反应的报道也开始逐渐增多。例如,“鱼腥草注射液”、“复方蒲公英注射液”和“复方丹参注射液”等多个中药注射剂就曾因发生严重不良反应而被停止或暂停销售与使用[2],中药注射剂相关安全性问题已引起社会各界的广泛关注。本文希望通过分析中药注射剂的质量和安全性,为完善中药注射剂的质量标准和用药安全提供一些参考。
  1 发展历史及现状
  中药注射剂最早出现于20世纪40年代,八路军野战卫生部卫生材料厂研制的“柴胡注射液”是已知投入临床应用的第一个中药注射剂。临床实践表明,该药对流行性感冒等病症治疗有显著疗效。20世纪50年代中期到60年代初期,上海等地研制出“茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液”等20余个品种,《中国药典》1963年版二部也收载了2个中药注射剂品种(作为西药)。20世纪70年代后,全国研制成功并应用于临床的中药注射剂品种较多,除《中国药典》1977年版一部收载了23个中药注射剂品种之外,各省、市卫生部门还各自陆续制定了一些中草药制剂规范及标准,内收集了大量中药注射剂品种,仅见有资料报道的就达700余种[3],但大部分为医院自制制剂,现几乎已全部淘汰。20世纪80年代中期至90年代,中药注射剂研制再掀热潮并取得了可喜的成果。1985年起实施的《药品管理法》开始对中药注射剂进行有效的规范管理;1998年颁布的《中药注射剂研究技术要求》和2000年出台的《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》均更具体地规范了中药注射剂的研制要求。目前,《中国药典》2010年版共收载了5个中药注射剂品种,分别为“止喘灵注射液”、“灯盏细辛注射液”、“注射用双黄连”、“注射用灯盏花素”和“清开灵注射液”。《中国药典》2010年版对所有中药注射剂品种都增加了重金属和有害元素限度标准,这对解决中药注射剂的安全性问题将起到积极的作用。
  2 不良反应
  中药注射剂克服了中药传统给药方式的起效慢等缺陷,在临床上应用广泛且也取得了较好的疗效。但是,近年来有关中药注射剂的不良反应报道逐渐增多。2005年,“葛根素注射液”被暂停使用;2006年,“鱼腥草注射液”等也因严重不良反应被暂停使用;2008年,黑龙江省完达山制药厂生产的“刺五加注射液”被紧急通告暂停使用;2009年,“双黄连注射液”又被通告暂停使用。随着中药注射剂相关负面报道的增多,中药注射剂的安全性问题越来越受到社会各界的关注和重视。
  国家药品不良反应监测中心2010年中药不良反应监测数据显示,中药注射剂在所有中药制剂中出现的不良反应最多,占72.8%[4],而目前中药注射剂在中药制剂中所占比例不足3%[5]。此外,中药注射剂的不良反应以Ⅰ型变态反应速发型最为多见,常引起高热、休克甚至因此危及生命[6]。
  3 导致安全性问题的原因
  3.1 药材来源
  中药注射剂的原料以植物性药材为主,而植物性药材的产地、采收季节、药用部位、贮藏时间和加工方法对其所含有效化学成分都有非常大的影响。同一品种的中药材因生长环境及条件的不同(包括水中所含矿物质、空气的相对湿度和土壤中所含微量元素的差异等),中药材中的有效成分及其含量也不尽相同。中药材中有效成分的含量直接与注射剂的疗效有关。即使是同一中药材,有效成分的含量也可能有较大的差异。中药材的生产年限、收获季节、药用部位和加工方法的不同还会影响药液的纯度[7],进而导致药物不良反应[8]。因此,中药材的选用是否恰当直接影响到中药注射剂的内在质量及其临床疗效。
  3.2 药物成分
  中药注射剂多为复方制剂,成分非常复杂,其中未知的非定量成分也占一定比例。在我国当前有国家标准的109种中药注射剂(共涉及143种中药材)中,属于复方制剂的有50种(占48.6%),其中原料药3味以上的有34种(占31.1%)、超过5味的有16种(14.7%)、有的甚至多达12味。国际上的静脉注射剂一般只有不到5种化学成分[9],而我国的“鱼腥草注射剂”含有的化学成分多达48种[10],且可测成分只占其固含物的约20%,使得存在造成过敏反应物质的可能性甚高。换言之,中药注射剂的成分越复杂,其提取纯度、制备工艺、生产过程和质量等也就越难控制且更易出现药品不良反应[7]。
  3.3 生产工艺的影响
  在现有生产工艺条件下,中药材的来源不同,不同厂家、不同批次的中药注射剂间的有效成分含量、杂质种类及含量也会有一定的差异。中药注射剂成分复杂,其中不乏有导致机体过敏的物质,如制剂中所含动物和植物的蛋白、多肽、多糖等大分子物质以及添加剂和药物本身在生产过程中发生氧化、还原、聚合等形成的杂质均可形成完全抗原,由此刺激机体免疫系统产生免疫应答反应、导致机体发生过敏反应。例如,“清开灵注射液”中水牛角提取物含有的蛋白就会激发某些敏感机体发生过敏反应[10]。另外,某些物质也可能直接使机体的肥大细胞脱颗粒、从而导致类过敏反应的发生,如一些中药注射液中的助溶剂聚山梨酸酯(吐温-80)便可导致类过敏反应[11]。动物过敏试验发现,“双黄连粉针剂”虽不会引起IgE抗体增加、但会显著增加肥大细胞脱颗粒释放的组胺和类胰蛋白等介质,从而导致类过敏症状的发生[12]。

  3.4 质量标准不完善
  中药注射剂多为复方制剂,成分复杂,很难制定出客观、完善的质量标准。目前,我国中药质量标准并不完善,只能对其中所含个别成分进行定性、定量分析。例如,“清开灵注射液”所含药效成分十分复杂,但其质量标准只要求进行总氮和总黄酮含量测定以及黄芩苷含量计算[7]。指纹图谱的应用尚未强制实行和普及。对中药含有的未知非定量成分如蛋白、鞣质、不溶性微粒等也没有可行的标准。由于没有完善的质量检测标准,故不能对杂质成分的种类及含量进行有效的监控。目前,对中药注射剂中部分非药典品种使用原料的质量标准、化学成分、毒性大小等的基础研究亦较薄弱,这也直接影响到中药注射剂质量的稳定性和使用的安全性[13]。
  3.4 患者个体的差异
  患者个体差异也是造成中药注射剂不良反应的一个重要因素。不同个体由于遗传基因、体内代谢酶和免疫系统的差异,对药物的反应也不同。既往有药物过敏史的患者发生过敏反应的几率更高。过敏体质患者发生过敏反应的几率较无过敏史的患者高4~10倍[14]。另外,老年人脏器功能下降、婴幼儿脏器发育不全,他们对药物的代谢能力较低、机体耐受力不高,易发生中毒和过敏反应。
  3.5 与输液及其他药物配伍的稳定性
  中药注射剂成分复杂,与其他药品配伍时容易引起浑浊、变色和沉淀等现象,主要原因包括:混合后pH发生了变化;稀释影响到助溶剂或稳定剂的作用,从而使药物的溶解度改变、导致药物分解或沉淀;阳离子药物与阴离子药物配伍,药物有效成分被氧化或还原;药物的溶解或溶胶状态被破坏等[8]。中药注射剂与其他药物配伍不当不仅不能提高疗效,而且会使药效降低甚至毒性增加、引发药物不良反应。例如,将“复方丹参注射液”加至低分子右旋糖酐注射液中静脉滴注即常会引起过敏反应[15]。
  4 提高安全性的有关建议
  4.1 控制原料质量
  中药材的质量受产地影响较大,不同产地的中药材所含成分及含量的差异很大。建议采用来自《中药材生产质量管理规范》基地的中药材或固定中药材产地的方式控制原材料的质量,同时对处方中各中药材采用指纹图谱控制技术以保证原材料质量的可靠和稳定[16]。
  4.2 提高工艺水平
  目前纳入国家标准的中药注射剂大多采用水醇法、醇水法或蒸馏法等方法制得,所含成分为不甚清楚的混合成分,而复方中药注射剂的有效成分和杂质的含量更难控制,安全性和有效性难以得到充分保证。近十几年来,国内制药行业发展很快,新方法、新技术、新设备不断涌现。例如,超声提取法、超临界流体萃取法、加压逆流提取法、超滤法、高速离心分离法、离子交换法和树脂交换法等提取技术以及喷雾干燥、沸腾干燥和冷冻干燥等干燥技术都可用来改进中药注射剂的制备工艺[17]。
  4.3 完善质量标准
  质量标准是中药注射剂安全、有效的重要保障。由于中药注射剂的化学成分复杂,加上中药材来源和生产工艺的差异,给严格控制中药注射剂的质量标准带来了一定的实际困难。但《中药、天然药物注射剂基本要求》中已经明确提出,复方中药注射剂总固体中结构明确成分的含量应不低于60%、所测成分应不小于总固体的80%、经质量研究结构明确的成分在指纹图谱中得到检验的应超过90%。目前,我国对中药注射剂的要求检查项目已达10多个,并且提出了与国际接轨的特征图谱要求。例如,《中国药典》2010年版中收载的“双黄连注射液(冻干)”将指纹图谱纳入了检查项目,使之质量标准提高了一大步。引入指纹图谱、增加可控指标、提高产品的稳定性和安全性是进一步完善中药注射剂的质量标准的方向和目标。
  4.4 增强预防意识
  医务人员应在用药前仔细询问患者是否有药物过敏史,必要时可对过敏体质患者进行皮试。对有明确过敏史或肝、肾功能不全患者应慎用中药注射剂。在临床使用中药注射剂的过程中,应加强对患者的监护,一旦发现发生过敏反应或其他不良反应必须立即停药并进行对症处理或抢救。增强临床监护意识是提高用药安全的重要措施,同时也可及时处理临床用药后出现的不良反应。
  4.5 合理、安全用药
  中药注射剂应当严格按照药品说明书规定的适应证和给药途径用药,任何超出说明书规定的用药都有潜在的危险。此外,医务人员应尽量减少、避免不必要的联合用药,特别是药品说明书中提及的配伍禁忌和已被报道可引起严重不良反应的配伍,以消除隐患。
  5 结语
  中药注射剂是传统中药与现代制剂技术相结合产生的中药剂型,是我国中药现代化的创新成果。中药注射剂通过血管给药的方式大大提高了中药对人体的有效供给和生物利用率,进而提高了功效。虽然目前中药注射剂的安全性问题比较突出,但随着指纹图谱的广泛应用和现代提取技术的发展,相信在通过充分的科学研究提高生产工艺水平和完善质量标准后,我国一定能够将中药注射剂的安全性问题控制在合理的范围内,从而使中药注射剂得到更健康、持续的发展,推动中药现代化的建设。
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