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单核细胞趋化蛋白-1基因A-2518G多态性与急性冠脉综合征相关性研究

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作者:代写论文  来源:星论文网  发布时间:2012-09-21 09:30:00

 中华急诊医学杂志2012年7月第21卷第7期Chin J Emerg Med,July 2012,Vol.21,No.7
  P687-693
  【摘要】目的 探讨中国苏南地区汉族人群单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)基因启动子区A-2518G 单核苷酸多态性与 ACS 发病的相关性。方法 采用病例-对照研究方法,选择临床确诊的ACS 484 例(ACS组),其中急性心肌梗死(AMI)290 例,不稳定性心绞痛(UAP)194 例。经冠脉造影排除冠心病者 346 例为对照组,包括冠脉硬化症(CAS 组)166 例和冠脉无狭窄(冠脉正常组)180 例。利用聚合酶链式反应-限制性酶切片段长度多态性技术(PCR-RFLP)检测MCP-1基因 A-2518G 多态性。结果 MCP-1 基因 A-2518G 单核苷酸多态性在 ACS 组和对照组中均存在 AA、AG 和 GG 三种基因型。二组基因型分布符合 Hardy- Weinberg 平衡(P>0.05),具有群体代表性。与对照组相比,ACS 组中 AA(15.32% vs. 16.12%)、AG(53.47% vs. 51.86%)和 GG(31.21% vs. 32.02%)基因型和 G(57.95% vs. 57.95%)等位基因频率差异均无统计学意义(P值分别为0.083、0.673、0.821 和 1.000)。对性别、年龄、吸烟、糖尿病、TC 和 LDL 等 6 个相关因素行 Logistic 回归分析显示,MCP-1 基因 A-2518G 单核苷酸多态性与ACS 的发病无相关性(P>0.05)。对男性ACS、女性 ACS、AMI、UAP 和早发 ACS 等 5 个亚组进行 MCP-1 基因 A-2518G 多态性分析,结果显示,男性和女性 ACS 分别与对照组相比、AMI 和 UAP 分别与冠脉正常组相比以及早发 ACS 与年龄相匹配的对照组相比,AA、AG 和 GG 基因型和 G 等位基因频率差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论 在中国苏南地区汉族人群中,MCP-1 基因存在 A-2518G 单核苷酸多态性,该多态性与 ACS 发病无显著相关性。
  【关键词】单核细胞趋化蛋白-1;单核苷酸多态性;急性冠脉综合征
  Correlation between polymorphism of monocyte chemoatt-ractant protein-1 gene A-2518G single nucleotide and acute coronary syndrome SHI Gan-wei,HE Guo-ping,CAI Gao-jun,QI Chuan-ping,GAO Lei,QI Meng,SHENG Dan-dan,QIAN Zhi-hong,XU Lian-hong. Department of Cardiology, Affiliated Wujin Hospital of Jiangsu University, Changzhou 213002,China
  Corresponding author:HE Guo-ping,Email: guopinghe6@sina.com
  【Abstract】Objective To investigate the possible correlation between the monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) gene A-2518G single nucleotide polymorphism (SNPs) in the promoter region and acute coronary syndrome (ACS) in Chinese Han ethnic population of Sunan region.Methods This study was conducted with a case-control design in 484 ACS patients including 290 acute myocardial infarction (AMI) patients and 194 patients with unstable angina pectoris (UAP) and 346 control subjects ruled out coronary disease by coronary angiography (control group),including 166 patients with coronary atherosclerosis and 180 subjects without coronary stenosis. Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) was used for the detection of the A-2518G polymorphism in MCP-1 gene,and then the frequency of genetype was statistically analyzed. Results There were AA, AG and GG genotypes of MCP-1 gene A-2518G polymorphism in the ACS group and control group. The two groups could be considered as a genetic equilibrium representative by Hardy-Weinberg equilibrium (P>0.05). Compared with the control group, the frequencies of AA genotype (15.32% vs. 16.12%), AG genotype (53.47% vs. 51.86%), GG genotype (31.21% vs. 32.02%) and G allele genotype (57.95% vs. 57.95%) in ACS group were not significantly different (P was 0.083, 0.673, 0.821 and 1.00, respectively). Multivariate logistic regression analysis indicated that there was no significant correlation between MCP-1 gene A-2518G polymorphism and ACS regardless of differences in gender, age, smoking, diabetes, TG and LDL-C (P>0.05). There was no significant difference in gender and age of ACS onset between two groups (P>0.05). There were no significant differences in the frequencies of AA, AG and GG genotypes and G allele genotype among AMI group, UAP group and normal coronary group (P>0.05). Conclusions The data shows that MCP-1 gene A-2518G polymorphism is not associated with the risk of ACS in the Chinese Han ethnic population living in Sunan region.   【Key words】Monocyte chemoattractant protein-1; Single nucleotide polymorphism; Acute coronary syndrome
  急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)通常是不稳定的冠状动脉粥样硬化斑块侵蚀、破裂及伴随的血小板聚集、血栓形成,从而导致急性、亚急性心肌缺血、坏死的一组严重进展性疾病谱,包括不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris, UAP)、ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)及非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI)。目前认为,多种易感基因和复杂的环境因素长期交互作用是ACS的致病基础。有研究发现血清MCP-1水平与ACS发病相关,但MCP-1基因 A-2518G 位点单核苷酸多态性与血清水平和心肌梗死相关性尚存在争议。基于上述研究背景,本研究以中国苏南地区汉族人群为研究对象,对ACS患者的MCP-1基因A-2518G单核苷酸多态性进行分析。
  1 资料与方法
  1.1 一般资料
  所有入选者均为2005年6月至2010年4月期间在江苏大学附属武进医院心内科住院患者。急性冠脉综合征(ACS)组484例,符合2002年AHA/ACC指南的诊断标准[1],其中包括急性心肌梗死(AMI)组290例,不稳定性心绞痛(UAP)组194例;对照组为同期住院行冠脉造影且排除冠心病者346例,并根据冠脉造影结果将对照组分为冠脉正常组(冠状动脉造影未见异常)180例和冠脉硬化组(冠脉造影示冠状动脉存在狭窄但小于等于管腔50%,同时依据心电图及心肌酶动态变化排除不稳定性心绞痛)164例。所有研究对象均排除肝肾功能不全、肿瘤、风湿类疾病和急慢性感染者。该研究经本院医学伦理委员会批准,并征得入选者的知情同意。
  1.2 研究方法
  1.2.1 一般资料采集 使用统一表格记录入选对象的基本资料,包括年龄、性别、吸烟史、高血压史、糖尿病史、家族史、血脂、血糖和冠状动脉造影等结果。
  1.2.2 基因多态性检测 DNA提取:入选对象均禁食12~14 h后抽取外周静脉血5 ml置入EDTA抗凝管。按照下列步骤提取DNA:(1)在离心机中离心后采用低渗液裂解红细胞;(2)离心机离心后分离出白细胞,加入蛋白酶K后37 ℃ 水浴过夜消化;(3)采用经典的酚-氯仿法提取白细胞基因组DNA,置于-70 ℃ 冰箱保存备用。
  引物设计和合成:根据相关文献研究方法和MCP-1基因GenBank注册号设计引物。上游引物:5/-TCT CTC ACG CCA GCA CTG ACC-3/,下游引物:5/-GAG TGT TCA CAT AGG CTT CTG-3/(引物由大连宝生物公司合成)。扩增目的片段大小为234 bp。
  PCR扩增与基因分型:采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性方法(PCR-RFLP)进行基因型分型。第一步行PCR扩增:(1)扩增体系:反应总体积为25 μl,其中包括热启动混合Taq酶12.5 μl(由大连宝生物公司提供)、DNA模板1 μl、引物(浓度10 μmol/L)各0.5 μl和去离子水10.5 μl。(2)扩增条件:95 ℃预变性5 min;然后以95 ℃ 40 s、60 ℃ 30 s和72 ℃ 40 s共行35个循环,最后72 ℃ 延伸10 min。(3)检测目的片段:扩增结束后,取4 μl PCR扩增产物在1.5%琼脂糖凝胶中电泳10 min,确定PCR产物为所需要的目的片段(234 bp)。第二步对目的片段行限制性酶切:(1)酶切反应体系:反应总体积为20 μl,其中包括PCR产物10 μl、PvuⅡ内切酶(大连宝生物工程有限公司)1 μl、缓冲液2 μl和去离子水7 μl。(2)酶切反应条件:37 ℃ 水浴酶切过夜。第三步基因分型:取酶切产物10 μl加6×loading 1.5 μl,在含胶红染料(大连宝生物工程有限公司)的2% 琼脂糖凝胶(大连宝生物工程有限公司)中电泳30 min,然后在紫外线凝胶成像仪(BIO-RAD,美国)中观察、记录并保存电泳结果。抽样检测目的片段:抽样回收目的DNA片段送大连宝生物公司行基因测序,进一步验证目的片段。
  1.2.3 血脂血糖检测 血清总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)分别采用胆固醇氧化酶-过氧化酶-4-氨基安替比林和酚法和脂蛋白脂肪酶-甘油磷酸氧化酶-过氧化酶-3-氨基安替比林和酚法测定;高密度脂蛋白胆固醇(HDL)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL)采用直接匀相法测定。以上测定均在自动生化分析仪(奥林巴斯,日本)上进行。
  1.3 统计学方法
  采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料以均值±标准差(x±s)表示并采用t检验,基因型和等位基因频率分布采用直接计数法统计,研究对象基因型与Hardy-Weinberg平衡的符合程度、组间基因型和等位基因频率比较采用χ2检验,关联程度用优势比(odds ratio, OR)和95%可信区间(confidence interval, CI)表示,多种相关因素分析采用Logistic回归分析,以P<0.05为差异具有统计学意义。
  2 结果
  2.1 MCP-1 基因型分析及 DNA 序列测定
  2.1.1 DNA 片段 PCR 扩增结果   经 PCR 扩增行凝胶电泳后获得 234 bp 目的片段,见图1。
  2.1.2 基因型分析   经 PCR 扩增后可获得大小为 234 bp 目的片段。由于限制性内切酶 Pvu Ⅱ 能够特异性识别 CAGCTG 序列,当 MCP-1 基因启动子区 -2518 A 基因突变为 G 时, 则产生酶切位点,经 37 ℃ 水浴消化后生成 159 bp 和 75 bp 2 个片段。经琼脂糖凝胶电泳后观察到3种条带:AA 纯合型(234 bp)1 个条带;GG 纯合型(159 bp和75 bp)2 个条带;AG 杂合型(234 bp、159 bp和75 bp)则有3 个条带(图2)。   2.1.3 DNA 序列测定 抽取部分 PCR 产物经测序验证其基因型,其结果与酶切结果相符,见图3。
  2.2 一般资料分析
  与对照组相比,ACS组年龄较大,男性、吸烟者和合并糖尿病者较多,血清TC和LDL水平明显增高,见表1。
  2.3 MCP-1 基因A-2518G多态性分析
  2.3.1 ACS 组与对照组的基因型和等位基因频率分布 MCP-1 基因 A-2518G 单核苷酸多态性在 ACS组和对照组中均存在AA、AG 和 GG 基因型。ACS 组和对照组基因型分布经 χ2 检验均符合Hardy-Weinberg 平衡(P>0.05),表明入选样本具有群体代表性(表2)。与对照组相比,ACS 组 AA、AG 和 GG 基因型和 G 等位基因频率差异均无统计学意义。由于 ACS 组和对照组的临床资料(性别、年龄、吸烟、糖尿病、TC 和 LDL血清水平)差异具有统计学意义,所以对两组 AA、AG 和 GG 基因型 G 等位基因频率进行多因素回归分析,但结果显示,MCP-1 基因 A-2518G 单核苷酸多态性与 ACS的发病无相关性(表3)。
  2.3.2 基因型和等位基因频率分布的亚组分析 男性和女性 ACS 组分别与对照组相应性别相比,AA、AG 和 GG 基因型和 G 等位基因频率分布差异均无统计学意义(表4)。
  AMI 组和 UAP 组分别与冠脉正常组相比,AA、AG 和 GG 基因型和 G 等位基因频率分布差异无统计学意义(表5)。
  与年龄相匹配的对照组相比,早发 ACS (男性≤55岁、女性≤65岁)的 AA、AG 和 GG 基因型和 G等位基因频率分布差异无统计学意义,见表6。
  3 讨论
  动脉粥样硬化(AS)是一种与炎症相关性疾病,炎症参与从脂质条纹到斑块破裂的全部过程[2]。MCP-1隶属于CC趋化家族,由76个氨基酸组成的碱性蛋白质,相对分子质量为9000~15 000,基因定位于17q11.2-12,包括3个外显子和2个内含子,主要功能是在发生炎症时趋化吸引血液中的单核细胞与单核细胞表面的CCR2受体特异结合,使单核细胞经损伤内皮细胞间隙迁移入内皮下,演变为巨噬细胞。巨噬细胞通过清道夫受体不断吞噬氧化低密度脂蛋白(oxLDL),从而启动了炎症反应过程,最终形成脂纹和粥样斑块[3]。在体外试验发现MCP-1可诱导促炎因子IL-6和IL-1的表达[4]。MCP-1还参与了动脉粥样斑块的破裂过程。Yamamoto等[5]研究发现血清MCP-1水平和斑块内基质金属蛋白酶浓度成正相关,后者均可破坏斑块的纤维帽结构,引起斑块的不稳定,导致临床事件的发生,提示血清MCP-1水平与ACS的发生密切相关。Nelken等[6]检测颈内动脉斑块不同区域MCP-1 mRNA浓度,结果发现,在动脉血栓中浓度高达33%,脂核和纤维帽交界为24%且该区巨噬细胞含量最丰富,纤维帽内浓度仅为8%。该研究揭示了MCP-1浓度与巨噬细胞的代谢活动密切相关,是引起斑块不稳定的重要炎症因子。de Lemos等[7]对血清MCP-1水平与发生ACS的患者预后进行相关研究,结果发现血清MCP-1水平较高者,发生死亡、MI、脑卒中、心力衰竭和再发ACS风险明显增加。国内有研究认为血清MCP-1水平与ACS的发病相关,但与冠脉的病变程度无关[8]。近来有研究认为他汀类降胆固醇药物[9] 和血管紧张素Ⅱ受体结抗剂[10]有益的作用,可能是通过阻断血清MCP-1和单核细胞CCR2结合,减轻血管炎症反应相关。
  在敲除 CCR2 基因的小鼠 AS 模型中,动脉斑块体积明显缩小[11]。相反,在 ApoE 缺陷小鼠白细胞 MCP-1 过度表达,则加重粥样病变[12]。目前,人类 MCP-1 基因与血管相关性疾病研究大多来源于基因多态性研究,结论并不完全一致。Framingham 研究中心发现在 -2518 位点 GG 基因型血清 MCP-l 水平较高(P=0.002),且与 MI 的发病风险相关[13]。Szalai等[14]研究也认为 GG 基因型是冠心病发病的遗传危险因素。然而,在亚洲日本人群[15] 和土耳其人群[16]中未见 MCP-1 基因型多态位点与血清 MCP-1 和 冠心病存在相关性。国内有学者对该基因位点与脑卒中的关系进行了研究,结果也存在不一致。陈施艳等[17]对湖南地区发生脑卒中的汉族人群进行该位点多态性检测,结果认为 MCP-1 基因 -2518G 基因型与脑梗死成正相关;然而,另外一个研究以北方汉族人群为研究对象,发现该基因位点与血清 MCP-1 水平存在相关性,但与脑梗死无关联[18]
  本研究共入选中国苏南地区汉族人群830例设为研究对象,其中ACS组484例(AMI 290例,UAP 194例),对照组346例。MCP-1基因A-2518G单核苷酸多态性在ACS组和对照组中均存在AA、AG和GG 3种基因型。与对照组相比,ACS组中AA(15.32% vs.16.12%)、AG(53.47% vs.51.86%)和GG(31.21% vs.32.02%)基因型和G等位基因频率(57.95% vs.57.95%)差异均无统计学意义(P值分别为0.083、0.673、0.821和1.000)。由于两组临床资料如性别、年龄、吸烟、糖尿病、TC和LDL等不相匹配,因此,对相关因素进行Logistic回归分析,结果显示,MCP-1基因A-2518G单核苷酸多态性与ACS的发病无相关性(表3)。  对亚组间进行对比分析。ACS组中男性336例,女性148例,对照组中男性175例,女性171例。将2组同性别间基因型分布进行比较,统计结果显示AA、AG和GG基因型以及G等位基因频率分布差异无统计学意义。本研究一般资料显示两组入选对象在年龄不相匹配(表1),因此对早发ACS与年龄相匹配的对照组进行比较,AA(12.06% vs. 14.14%)、AG(57.45% vs. 50.26%)和GG(30.50% vs. 35.60%)基因型和G(59.22% vs. 60.73%)等位基因频率分布差异均无统计学意义(P>0.05)。由于对照组均行冠脉造影,冠脉病变程度明确,但对照组中有部分是有冠脉轻度狭窄,因此根据造影结果将对照组分成两个亚组:AS组和冠脉正常组,冠脉正常组中冠脉内无粥样斑块,可更好与ACS亚组间(UAP组和AMI组)进行对比,对比结果显示冠脉正常组中AA基因型频率(11.11%)略低于UAP组(14.95%)和AMI组(16.55%);而GG 基因型频率(33.89%)略高于UAP组(31.96%)和AMI组(31.72%),但差异无统计学意义( P>0.05)。
  本研究尚不能证实MCP-1基因A-2518G与ACS发病存在相关性。该结论同在亚洲日本人群研究结论相似,但与McDermotte等[13]和Szalai等[14]研究结论存在不一致。分析差异的原因可能与下列因素有关:(1) 研究人群不同,该基因单核苷酸多态性在不同种族间基因分布存在较大差异。McDermotte等[13]以美国人群(主要是白种人和美籍非洲黑人)为研究对象,MI组中AA基因型频率为43.93%,对照组为53.40%;Szalai等[14]主要以匈牙利人群(白种人)为研究对象,病例组与对照组基因型频率分布AA为(52.5% vs. 58.1%)、AG为(35.2% vs. 35.9%)、GG为(12.3% vs. 6%)和G等位基因为(29.9% vs. 23.9%)。早期Rovin等[19]报道该G等位点基因频率在高加索人、美国黑人、亚洲人和墨西哥人分别为:0.29、0.22、0.47和0.47。本研究AA基因型频率显著低于美国人群和匈牙利人群,G 等位基因在对照组和病例组中均大于 0.47。以上数据显示该基因多态性在不同的种族存在较大的差异,这种差异可能是研究结果不一致的重要原因。(2)试验设计和入选对象标准不同。McDermotte等[13]主要研究对象是长期在Framingham地区长期居住健康人群为研究对象,长期随访检测血清中MCP-1浓度变化,分析基因多态性与血清中MCP-1浓度及发生MI相关性。Szalai等[13]以冠脉造影显示有冠脉严重病变(冠脉狭窄>70%)需要行外科搭桥的冠心病患者为研究对象,观察基因多态性与严重冠脉病变的相关性。本研究则以ACS患者为研究对象,主要观察基因多态性与冠状动脉粥样斑块不稳定的相关性。(3)心血管疾病是一种复杂的多基因遗传性疾病,且多个基因上有多个功能位点可能有多个单核苷酸多态性,多个基因和多个功能位点多态性可能存在相互作用,而且外部环境因素也参与该疾病的发生和发展过程。上述因素均可能造成结果的不一致。
  本研究中存在的缺陷主要在于样本量偏小和样本来源过于狭隘。本研究共收集830例样本,且样本来源仅限于江苏大学附属武进医院,样本主要为中国苏南地区汉族人群。中国拥有众多人口和不同省份,为使统计结果更加准确,应该扩大样本量和在全国多个城市多中心收集样本,才可以准确反映中国汉族人群基因频率分布。其次,本研究中由于选择以冠脉造影结果无异常者作为对照组,导致了对照组和病例组在年龄、性别等存在不匹配,相对也影响了统计结果。另外,ACS的发生与多个基因相关,本研究仅对一个基因(MCP-1)的一个相关多态位点进行研究,且未检测相关的血清水平,研究过于单一。
  ACS是一种与环境和遗传相关的疾病。人类基因组计划已经完成,国际人类基因组单体型图计划正在进行,必将揭开与ACS相关的遗传基因,并通过对基因的改造来预防和治疗ACS。今后关于多态性与ACS的研究应注重多基因、多位点及相关的血清功能研究。
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