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胱抑素C对急性冠脉综合征PCI术预后的判断

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作者:代写论文  来源:星论文网  发布时间:2012-09-21 09:32:00

 中华急诊医学杂志2012年7月第21卷第7期Chin J Emerg Med,July 2012,Vol.21,No.7
  P694-700
  【摘要】目的 探讨血浆胱抑素C(cystatin C,CysC)水平对急性冠脉综合征(acute coronary syndromes,ACS)患者经皮冠状动脉介入(percutanceous coronary intervention,PCI)术后预后的判断价值。方法 连续选取2009年9月至2010年6月于郑州大学第一附属医院心内科住院的ACS患者660例为研究对象。入选标准:冠脉造影显示至少一支血管狭窄程度为75%以上,成功接受PCI手术治疗,且肾功能正常或存在轻度肾功能不全[肾小球滤过率(GFR)>60 ml/(min?1.73 m2)]。排除标准:严重肝肾功能损伤或患有肿瘤、心脏瓣膜病。记录患者入院24 h内血浆CysC浓度(乳胶增强免疫比浊法)及其他临床资料。于2011年3月至7月进行门诊和电话随访,记录心脏不良事件的发生情况。根据CysC四分位数将患者分为4组:Q1(CysC<1.02 mg/L )、Q2(1.02 mg/L ≤ CysC<1.17 mg/L)、Q3(1.17 mg/L≤CysC<1.35 mg/L)和Q4( CysC≥1.35 mg/L)。应用单因素分析和多因素Cox比例风险回归模型探索与预后相关的因素,组间率的比较采用χ2检验,Kaplan-Meier生存曲线比较不同CysC水平患者生存率的区别。以P<0.05为差异具有统计学意义。结果 (1)成功随访605例(随访率91.7%),随访时间为(14.3±1.7)个月。95例患者发生心脏不良事件(发生率15.7%)。(2)组间比较发现 Q2、Q3、Q4组心脏不良事件的发生率高于Q1(P<0.01),Q4组较Q1组死亡、心梗或血运重建事件的发生明显增加(P<0.05),Q3、Q4组较Q1组心力衰竭的发生率升高(P<0.05)。(3)单因素分析显示:CysC、肌酐、年龄、左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、既往PCI史、纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级≥3级,是患者出现心脏不良事件的危险因素(P<0.05)。(4)多因素Cox回归结果显示:与Q1相比,Q3和Q4发生心脏不良事件的相对危险度(relative risk,RR)分别为3.930(95% CI 1.306~11.829,P=0.015)和6.38(95% CI 2.171~18.751,P=0.001)。(5)Kaplan-Meier生存曲线分析显示:Q2、Q3、Q4组的无心脏事件的累积生存率低于Q1组(P=0.001)。结论 CysC水平是判断ACS患者PCI术后发生心脏不良事件的独立预测因子。
  【关键词】急性冠脉综合征;血管成形术;经皮冠状动脉介入;胱抑素C;心脏不良事件
  The predictive value of cystatin C in patients with acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention SUN Tong-wen, XU Qing-yan, YAO Hai-mu, ZHANG Xiao-juan, WU Qiong, YAO Rui,ZHANG Jin-ying,LI Ling,GUAN Fang-xia,KAN Quan-cheng.Department of Integrated ICU, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China
  Corresponding author:KAN Quan-cheng,Email:[email protected]
  【Abstract】Objective To investigate the predictive value of plasma cystatin C (CysC) in patients with acute coronary syndrome(ACS) after percutaneous coronary intervention (PCI) . Methods A total of 660 patients with ACS admitted to cardiovascular department were enrolled in this study from January 2009 to June 2010. The enrollment criteria were: (1) the stenosis degree was above 75% in at least one coronary artery checked by coronary angiography and successful PCI; (2) normal renal function or mild dysfunction with glomerular filtration rate (GFR) >60 ml/(min?1.73 m2). Exclusion criteria were severe liver and renal insufficiency, malignancies and valvular heart diseases. The plasma CysC levels were examined by the latex enhanced immune turbidity method within 24 hours after admission. The relevant clinical data were recorded. The patients were followed up by out-patient interview or telephone from March to June 2011 and adverse cardiovascular events were recorded. The patients were divided into four groups according to CysC level: Q1 (CysC<1.02 mg/L), Q2 (1.02 mg/L≤CysC <1.17 mg / L), Q3 (1.17 mg/L ≤ CysC < 1.35 mg/L) and Q4 (CysC≥1.35 mg/L). Univariate and multivariate Cox hazards regressions were established to analyze the factors related to prognosis. The proportion differences between four groups were tested by χ2. The survival ratio was estimated using the Kaplan-Meier method. Statistical significance was established at a P value of less than 0.05.Results ① A total of 606 (91.7%) patients successfully accepted follow-up. Mean follow-up time was (14.3±1.7) months. Of them, 95 patients were subjected to adverse cardiovascular events (15.7%). ②The incidences of adverse cardiovascular events in Q2, Q3, Q4 were significantly higher than those in Q1 (P<0.001). The rates of mortality, nonfatal myocardial infarction and target lesion revascularization in Q4 were higher than those in Q1 (P<0.05). The incidences of heart failure in Q3 and Q4 were higher than that in Q1 (P<0.05). ③Univariate analysis demonstrated that CysC, creatinine, LVEF, age, history of PCI and NYHA grade ≥3 were the risk factors of poor prognosis (P<0.05). ④ Multivarite cox hazards regression revealed that the elevation of CysC level remained an independent predictor of adverse cardiovascular events. The relative risk of Q3 and Q4 were 3.930 (95% CI 1.306-11.829, P=0.015) and 6.380 (95%CI 2.171-18.751, P=0.001) compared with Q1. ⑤The cumulative rates of survival without adverse cardiovascular events in Q2, Q3 and Q4 decreased compared with Q1 (P<0.001). Conclusions High plasma CysC concentration is an independent predictor of adverse cardiovascular events in patients with ACS after PCI.  【Key words】Acute coronary syndrome;Angioplasty;Percutaneous coronary intervention;Cystatin C;Adverse cardiovascular events
  胱抑素C(cystatin C,CysC)是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族2中的成员,表达于所有的有核细胞,主要保护细胞免受内源性或外源性蛋白酶水解,其血浆浓度不受年龄、性别、肌肉组织影响,是反映肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)的理想指标[1]。近年研究显示CysC与冠心病的发生、发展及预后密切相关,CysC水平的升高与急性冠脉综合征(acute coronary syndromes,ACS)患者冠状动脉病变的严重程度有关,是再次出现心脏不良事件的危险因素[2]。经皮冠状动脉介入(percutanceous coronary intervention,PCI)为ACS患者有效的治疗手段,对于行PCI术治疗的ACS患者CysC水平与预后的关系文献中研究很少,本文旨在研究CysC水平对于ACS患者PCI术后预后的判断价值。
  1 资料与方法
  1.1 一般资料
  选取2009年9月至2010年6月于郑州大学第一附属医院心内科住院的ACS患者660例,入选标准为:冠脉造影显示至少一支血管狭窄程度为75%以上,并成功接受PCI治疗;肾功能正常或者轻度肾功能不全[GFR>60 ml/(min?1.73 m2)]。排除标准:严重肝肾功能损伤;恶性肿瘤、甲状腺疾病、结缔组织疾病、慢性炎症;心脏瓣膜疾病、先天性心脏病及心肌病。
  1.2 研究方法
  1.2.1 患者血常规及生化检测 所有的患者在入院24 h内抽取静脉血进行血常规及生化检测,血浆CysC的检测用康特生物提供的试剂盒(浙江新昌),采用乳胶增强免疫比浊法,在瑞士罗氏公司的cobas 8000全自动分析仪系统上检测,而相关生化如肌酐、尿酸、甘油三酯(triglyeride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)等也按照标准方法检测,并同时记录入选患者基本情况及心脏超声检查结果。
  1.2.2 评估肾功能 评估肾功能应用GFR,计算GFR的简化公式[3]为改良的MDRD公式:GFR [ml/(min?1.73m2)]=186×(肌酐)-1.154×(年龄)-0.203×(0.742女性),其中肌酐的单位为mg/dl。
  1.2.3 患者随访 2011年3月1日至2011年6月30日对所有的患者进行电话或门诊随访。随访内容为:是否发生主要心脏不良事件和次要心脏不良事件,以及服用阿司匹林、氯吡格雷、β受体阻滞剂、ACEI及他汀类药物情况。主要心脏不良事件定义为全因死亡、非致死性心肌梗死或再次血运重建(PCI术和冠脉搭桥手术)、心力衰竭再入院,次要心脏不良事件定义为脑卒中再入院和再发心绞痛。
  1.2.4 患者分组 根据CysC的四分位数将患者分为4组:Q1(CysC<1.02 mg/L )、Q2(1.02 mg/L ≤ CysC <1.17 mg/L)、Q3(1.17 mg/L≤CysC<1.35 mg/L)和Q4( CysC≥1.35 mg/L)。
  1.3 统计学方法
  应用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析,分类数据用百分率表示,连续性数据变量用均数±标准差(x±s)表示,不符合正态分布的计量资料用中位数表示。数据变量应用成组t检验或q检验,如不满足方差齐性即使用非参数检验;分类资料比较用χ2检验。Cox比例风险回归模型分析CysC水平对于ACS患者PCI术后发生心脏不良事件的判断价值。采用Kaplan-Meier生存曲线和log-rank检验比较PCI后不同CysC水平患者生存率的区别。以P<0.05为差异具有统计学意义。
  2 结果
  2.1 患者随访结果
  成功随访605例患者,随访率91.7%。随访时间(14.3±1.7)个月。其中男性404例,女性201例,年龄(60.38±10.61)岁。随访过程中共有95例患者出现心脏不良事件,其中59例发生主要心脏不良事件,有17例死亡,心源性死亡15例,2例为非心脏性原因死亡(1例因外伤死亡,1例因车祸死亡),25例再次出现心肌梗死或再次行血运重建手术(均再次入院), 心力衰竭再入院17例。36例发生次要心脏不良事件,其中因脑卒中再入院8例,再发心绞痛28例(其中再入院15例)。
  2.2 CysC四组患者统计学检验结果
  Q2、Q3、Q4组心脏不良事件的发生率高于Q1组(P<0.01)。进一步分析四组主要心脏不良事件(死亡、心肌梗死或血运重建、心力衰竭再入院)的差异均有统计学意义(P<0.05)。Q4组较Q1组死亡、心肌梗死或血运重建事件的发生明显增加(P<0.05),Q3、Q4组较Q1组出现心力衰竭机率升高(P<0.05),而脑卒中、心绞痛再发差异虽无统计学意义,但也表现出增加的趋势,见表1。
  2.3 心脏不良事件危险因素单因素分析结果
  对比心脏不良事件和无心脏不良事件患者临床资料,单因素分析结果显示: CysC、肌酐、年龄、LVEF、既往PCI史、NYHA分级≥3级是患者出现心脏不良事件的危险因素(P<0.05)。发生心脏不良事件患者年龄较大,CysC和肌酐水平较高, LVEF较低,既往有PCI术史可能性较大,NYHA分级≥3级所占比例较高 (见表2)。   2.4 心脏不良事件危险因素多因素Cox回归分析结果
  以是否发生心脏不良事件为因变量,以性别、年龄、糖尿病、高血压病、CysC、WBC计数、肌酐、GFR、LVEF、既往行PCI术、NYHA分组、病变血管支数、置入支架数作为协变量(各变量的取值方式见表3),进行多因素Cox回归分析,结果显示与心脏不良事件的发生有关的危险因子是CysC和LVEF。①与Q1组比较,CysC较高的Q3、Q4组发生心脏不良事件RR值分别为3.930(95% CI 1.306~11.829,P=0.015)和6.38(95% CI 2.171~18.751,P=0.001),而轻度升高Q2组的RR值分别为1.272(95% CI 0.340~4.758,P=0.72)。②与LVEF≥50%组比较,40%≤LVEF<50%组和LVEF<40%组发生心脏不良事件的RR值分别为2.859(95% CI 1.402~5.832,P=0.004)和 9.608(95% CI 3.751~24.612,P<0.01)(见表4)。
  2.5 Kaplan-Meier生存曲线分析结果
  对CysC四组患者进行Kaplan-Meier生存曲线分析,log-rank检验结果显示: Q2、Q3、Q4组患者无心脏不良事件生存率较Q1组显著降低, P<0.01,见图1。
  3 讨论
  既往研究表明,轻微的或亚临床期肾功能不全是预测冠心病患者死亡和心脏不良事件发生的独立危险因素[4],本研究结果显示肌酐是预后不良的危险因素,但GFR与预后不相关(P=0.057),考虑是计算过程中的误差或抽样误差或样本含量少所致。评估肾功能的传统指标有肌酐和肌酐清除率等,但是这些指标在检测轻度肾功能不全方面有一定局限性,肌酐一般在GFR< 60 ml/ (min ? 1.73 m2)以下时才会明显升高,并且易受年龄、性别、肌肉活动、饮食等因素的影响,肌酐清除率检测过程较复杂,临床很少应用;然而CysC在体内含量稳定,不受年龄、性别、肌肉活动等因素影响,敏感反映GFR改变,在肾功能轻度下降时即可升高,对于心血管患者早期检测肾功能不全具有重要的意义,从而可尽早干预,改善预后。
  近年来, CysC在粥样硬化及心血管疾病发生、发展方面的重要作用越来越受到关注[5-6],国外一些研究显示CysC水平与心血管疾病患者预后密切相关。Taglieri等[7]发现显示CysC≥0.93 mg/L 的ACS患者随访1年后出现心源性死亡、心梗和不稳定心绞痛事件的比率较大,并且质量浓度越高,比率越大。Keller等[8]以肾功能正常或轻度下降的ACS患者为研究对象,结果显示CysC浓度与心脏死亡事件的发生密切相关,引入 C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、氨基末端脑钠肽后,这种相关性仍较强。Koenig等[9]研究表明高水平CysC与再次发生心梗、脑卒中有关。但是关于CysC在ACS患者PCI术后的预测作用报道相对较少。虽然Eiji等[10] 关于ST段抬高型ACS患者PCI术后研究显示高水平CysC组患者由于心力衰竭再入院机率较大,但纳入标准不严格,考虑预后不良与严重肾功能不全有关。而本研究选取肾功能正常或轻度肾功能不全的ACS并成功实施PCI治疗的患者为研究对象,单因素和多因素分析结果均显示,随着血浆CysC水平的升高,心脏不良事件的发生率逐渐增高。多因素Cox回归分析结果显示CysC是ACS患者PCI术后出现心脏不良事件的独立危险因素,CysC ≥ 1.17 mg /L和CysC ≥ 1.35 mg /L 时患者出现心脏不良事件的风险增加3.93倍和6.38倍。进一步分析显示,CysC与死亡、心肌梗死或血运重建、心力衰竭事件发生密切相关,而与脑卒中、心绞痛再发没有显示出统计学意义。笔者认为,这表明CysC与疾病的严重程度有关,可以预测死亡、心肌梗死、心力衰竭的发生。而脑卒中、心绞痛再发病情相对较轻,且例数较少,故未显示出统计学意义。本研究结果未显示肌酐、GFR与预后相关,推测CysC还可以通过非肾脏作用影响预后。
  CysC可以抑制组织蛋白酶和一些激素前体的活性,参与炎症过程,影响细胞外基质降解从而影响动脉粥样硬化的进程。有动物实验直接证实了CysC可以减少血管壁外细胞质基质降解,延缓血管壁重构进程[11]。粥样硬化病变及血管损伤的内皮增生部位的组织蛋白酶和CysC均升高[12],组织蛋白酶促进弹性纤维和胶原分解, 而CysC能强烈抑制组织蛋白酶活性,但增高程度没有前者大,两者之间不平衡影响细胞外基质的动态平衡,最后导致血管狭窄形成。CysC可以影响中性粒细胞的迁移,与CRP、白介素-6(interleukin,IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎症因子有关,可以反映炎症增强及病变程度。另外CysC与动脉粥样斑块的消退及稳定性密切相关[13],本研究选取ACS接受PCI治疗的患者为研究对象,发现CysC可以预测死亡、心梗或血运重建和心力衰竭的发生,表明CysC与冠状动脉粥样硬化的进展和斑块的不稳定有关。
  既往研究表明,高血压、糖尿病、高血脂、吸烟以及血管病变程度、多支病变、支架长度等因素,是再狭窄发生的预测因素[14-15]。而本研究显示CysC、肌酐、年龄、LVEF、既往PCI史、NYHA分级≥3级是发生心脏不良事件的危险因素,也与再狭窄有关。年龄较大、心功能较差、既往PCI术史的患者则可能血管病变较严重或者存在多支病变,CysC和肌酐升高,肾功能不全会导致脂质代谢异常,与以上研究结果相似。张良等[16]研究发现 , CysC水平较高的患者,PCI术后6个月支架内再狭窄和靶血管新生病变的发生率显著增高,表明CysC与再狭窄相关。PCI术后再狭窄的发生还与血管平滑肌细胞增生过度、凋亡不足、血栓形成、内皮细胞损伤及炎症等有关。本研究显示CysC水平高的患者,心梗和再次血运重建的发生率较高,也间接表明CysC与再狭窄的发生有关。另外,本研究显示病变血管数、植入支架数与预后的关系没有显示出统计学意义,考虑为单中心样本,抽样误差有关。   本研究未记录冠状动脉病变的狭窄程度、置入支架的长度、直径等,未记录CRP、脑钠肽等可能预测预后的指标,无法对CysC与这些因素的关系进行研究;未能记录患者复查冠脉造影情况及支架发生再狭窄的情况。
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  (收稿日期:2012-03-25)
  (本文编辑:郑辛甜)
  DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2012.07.005
  基金项目:河南省高校科技创新人才专项基金(2012HASTIT001);河南省卫生科技创新人才工程专项基金;2012年度河南省医学科技攻关计划(201203027)
  作者单位:450052 郑州,郑州大学第一附属医院综合ICU(孙同文、徐青艳、张晓娟、吴琼),心内科(姚海木、姚瑞、张金盈、李凌),药剂科(阚全程);河南省医学科学院 郑州大学生物工程学院


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